No final do século 19, um assassino em série está matando meninos que se prostituem nas ruas e bordeis de Nova York. Após matá-los, ele os mutila, extrai partes do corpo, arranca seus olhos e genitais, uma barbárie inimaginável. Os meninos assassinados são de bairros pobres, fato que leva a polícia da época a ignorar o alerta de um assassino em série nas redondezas.
Não há absolutamente nenhuma indicação do motivo que o leva a cometer tais crimes. A princípio, eles mais parecem uma espécie de ritual macabro.Após investigações preliminares, acredita-se que o assassino possa pertencer à elite da sociedade. A escola antiga da polícia de Nova York, liderada pelo então novato Theodore Roosevelt (que se tornaria presidente dos Estados Unidos anos mais tarde), é profundamente corrupta e adepta em proteger altos membros da sociedade, então a investigação empaca em vários níveis.
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Isolado, Roosevelt aposta suas fichas em um alienista, que era o médico especializado em doenças mentais da época, pois ele quer encontrar alguma lógica nos crimes para tentar identificar o assassino.O elenco de O Alienista foi um dos maiores acertos do programa. Estão sensacionais em seus papeis a jovem e impetuosa Dakota Fanning vivendo Sarah Howard, a primeira mulher contratada pela polícia de Nova York, Daniel Bruhl como o psicólogo Laszlo Keizler,
que usa as pessoas e seus problemas pessoais na tentativa de entender a lógica da mente mas que mal confronta seus próprios medos, e Luke Evans, um ilustrador do New York Times um tanto ingênuo, um tanto perdido e essencialmente de bom coração.Um personagem assustador é o Capitão Connors, parte atuante daquela polícia corrupta e decrépita que foi morrendo aos poucos nos Estados Unidos com a passagem para o novo século.
Interpretado por David Wilmot, o policial irlandês é fisicamente caricato, tem uma natureza tão imoral e um olhar tão avassalador que poderia passar seus dias do outro da cela em qualquer prisão. Além de Roosevelt, outra figura do passado que dá as caras é JP Morgan, banqueiro que controlou os Estados Unidos no final do século 19, dono de uma fortuna e de uma coleção de obras de arte de respeito.